Güemes detuvo poderosas invasiones al mando de destacados jefes. Baste citar la del experimentado mariscal José de la Serna, quién al mando de 5.500 veteranos de guerra partió de Lima asegurando que con ellos recuperaría Bs.As.. O la del Gral. Pedro de Olañeta, enemigo acérrimo del salteño (ambas invasiones se produjeron en 1.817). O la del Gral. Juan Ramírez Orozco quién en Junio de 1.820 avanzó con 6.500 hombres. Ninguno de ellos logró concretar el objetivo que los impulsaba: llegar a Buenos Aires y recuperar el dominio del ex Virreynato del Río de la Plata.
Por tan meritorio accionar, San martín lo designó General en Jefe del Ejército de Observación y le encomendó la misión de auxiliarlo en la liberación del Perú. Las Provincias reconocieron la designación pero escaso apoyo le brindaron. Güemes se vio obligado a imponer contribuciones que originaron oposición y gran descontento entre los pudientes, empobreciendo la economía de la Intendencia bajo su gobierno.
En mayo, acusándolo de tirano, el Cabildo de Salta lo depuso, en alianza con el Gral. Olañeta. Güemes recuperó el poder días después pero una partida realista guiada por enemigos internos del prócer lo hirió la noche del 7 de Junio. Murió diez días después, a la intemperie, en un catre, en Cañada de la Horqueta, a los 36 años. Entonces se convirtió en el único general argentino caído en acción de guerra externa.
Sus restos descansan en el Panteón de las Glorias del Norte de la República, ubicado en la Catedral Basílica de Salta. Pero sus ideales de libertad, su desprecio al materialismo, su amor a la Patria y su temple inclaudicable son el motor que impulsa a quienes lo llevan en su corazón y que cada vez que pronuncian su nombre le rinden emocionado homenaje al recordarlo. Porque Güemes sigue cabalgando y guiando a sus compatriotas